PROSPETTIVE TERAPEUTICHE

Le malattie da prioni sono malattie neurodegenerative incurabili e rapidamente fatali. Ben poco si è fatto nei passati 30 anni. Tuttavia qualcosa sta finalmente cambiando. Ora esponiamo due farmaci per pazienti positivi al gene PRNP ma asintomatici.
La nostra speranza è che presto vengano sottoposti ad ulteriori studi e somministrati in “scienza e coscienza”. In Europa per oltre 10 anni è stato somministrato un farmaco il principio attivo è la doxiciclina, un antibiotico.

Purtroppo è stato un insuccesso, sebbene sia testo testato sui pazienti per molti anni. In merito al trattamento in questione desideriamo far conoscere a chi ci segue, l’opinione del più grande ricercatore attualmente attivo negli Stati Uniti, ERIC MINIKEL.

Tuttavia i tempi sono cambiati e sebbene la scienza abbia tempi lunghi c’è qualcosa di nuovo, partiamo da potenziali farmaci per pazienti positivi al test del DNA ma asintomatici:

LE STATINE SOMMATE A SOSTANZE AUTOFAGHE
Come abbiamo visto elevati livelli di colesterolo sono un fattore di rischio per coloro che sono positivi ma asintomatici.
Allo stesso tempo, da almeno 15 anni, sono stati effettuati TRIAL sui topi con le statine.
Nel 2008 Yaron Haviv dell’università di Gerusalemme dimostrò che una particolare statina, la SIMVASTATINA, ritarda la progressione della malattia da prioni e aumenta la sopravvivenza in vivo, indipendentemente dalla conversione patogena di PrP (c) in PrP (Sc).
Induced Neuroprotection Independently from PrP (Sc) Accumulation in a Mouse Model for Prion Disease Treated with Simvastatin.

Fu somministrato negli Stati Uniti a pazienti ammalati. Questo, tuttavia, non si dimostrò risolutivo e non fu avviato nemmeno un TRIAL per vedere se aumentava l’aspettativa di vita. Non fu somministrato nulla a pazienti positivi ma asintomatici. A quel tempo tutti gli sforzi erano concentrati sul mix clorpromazina e chinacrina.
Più o meno arrivò alla stessa conclusione anche il Prof. Maurizio Pocchiari dell’Istituto Superiore di Sanità (Roma) nel 2009 con un altro tipo di statina, la PRAVASTATINA.
Oral pravastatin prolongs survival time of scrapie.

Tuttavia, in quegli anni in Italia gli sforzi erano concentrati sulla doxiciclina e non fu mai testato.
Oggi che entrambi gli esperimenti (sia quello americano che quello italiano) sono falliti, crediamo ci siano i presupposti per avviare un TRIAL. Al fine di potenziale un eventuale TRIAL pensiamo sia utile aggiungere una sostanza autofaga che ha dato buoni risultati sulla malattia di Parkinson e sulle malattie da prioni, il TREALOSIO.
Autophagy induction by trehalose counteracts cellular prion infection.

Pare inoltre, secondo uno studio svolto nell’Istituto di Neuropatologia di Düsseldorf, in Germania, che vi sia un’altra sostanza che sui pazienti positivi ma asintomatici potrebbe dare ulteriore beneficio: la VITAMINA E.

Siamo confidenti che nel 2023 inizieremo questo TRIAL sui topi e successivamente negli esseri umani.

LE PIU’ GRANDI SCOMMESSE DEGLI ULTIMI 20 ANNI DI STUDIO: L’ANTICORPO MONCLONALE PRN100 E L’ANTISENSE OLIGONUCLEOTIDES.
L'unità MRC Prion presso l'UCL ha condotto ricerche a lungo termine per studiare potenziali trattamenti anticorpali per la malattia da prioni e per vedere se tali trattamenti potrebbero funzionare e quali effetti collaterali o altri problemi di sicurezza potrebbero essere previsti.

Il sistema immunitario riconosce le proteine estranee e altre parti di germi come estranee al corpo e questo porta al corpo a produrre anticorpi specifici su misura per combattere quell'infezione. Tuttavia, poiché i prioni sono formati da una delle proteine del corpo, non vengono riconosciuti allo stesso modo dal sistema immunitario e non vengono prodotti anticorpi salvavita. Questo è uno dei motivi per cui i prioni sono così letali.

COME POTREBBE FUNZIONARE PRN100
PRN100 è un anticorpo appositamente progettato per legarsi strettamente alla normale proteina prionica con l'obiettivo di impedirle di combinarsi con i prioni e in questo modo fermare una reazione a catena e la formazione di nuovi prioni. PRN100 e gli anticorpi correlati hanno una potente attività di legame con le proteine prioniche e la prevenzione della malattia da prioni nei modelli di laboratorio.

Dovete sapere che la nostra Associazione donerà almeno il 70% delle offerte che ricevute alla ricerca scientifica, soprattutto laddove si intravede uno studio serio che potrebbe portare un concreto beneficio alla salute dell’ammalato. La parte restante servirà per pagare le tasse all’erario italiano e all’ente che gestisce la nostra contabilità.



Fonte: https://www.curecjd.org/prion-diseases

Aggiornamento al 29 novembre 2022: tra il 2018 ed il 2019 sei stati testati 6 pazienti affetti dalla malattia di Creutzfeldt Jakob. Lo scopo era quello di valutare la tollerabilità del farmaco. A seguito della pandemia dovuta al SARS-CoV2 gli esperimenti sono stati interrotti tra il 2020 ed il 2022. Il giorno 29 novembre 2022, a Londra, vi fu un meeting al fare di fare il punto sui sei casi trattati. Sotto è riportato un video che mostra una discussione dei sei casi trattati.



ANTISENSE OLIGONUCLEOTIDES (ASO)
L’azienda Ionis Pharmaceutical ha già sviluppato farmaci per il trattamento di malattie rare basati su oligonucleotidi antisenso (per oligonucleotide antisenso si intende un breve frammento di DNA, che contiene la sequenza nucleotidica complementare del filamento di DNA codificante (senso) o di RNA messaggero (mRNA). Perciò l’antisenso, grazie a questa sua “specularità” rispetto al DNA senso, si appaia ad esso o all’mRNA, annullandone l’attività biologica).

L’azienda si sta impegnando per trovare una terapia efficacie per le malattie da prioni e auspica di poter cominciare un trial clinico di fase 1 alla fine del 2022 (sarà un trial negli USA).

Terapie su RNA: cosa sono e a cosa servono?
Le terapie che hanno come bersaglio l'RNA, “RNA targeted therapies” in gergo scientifico, sono per lo più strategie basate su corte molecole di RNA o di DNA che agiscono modulando l’espressione dell’RNA messaggero (m-RNA) mediante il meccanismo di “RNA interference” o di regolazione dello “splicing” (un processo di maturazione del mRNA). Sono terapie molto innovative ma non rientrano nella definizione tecnica di Advanced Therapy Medicinal Product (ATMP), quindi non sono terapie avanzate. Restano comunque tra le tecnologie più rilevanti in ambito biotecnologico. L’RNA messaggero è la molecola addetta a veicolare le istruzioni contenute nel genoma per far sì che siano trasformate nel prodotto finale funzionante: le proteine. Riuscire a modulare l’m-RNA in maniera precisa ed efficace permette quindi di regolare l’espressione del prodotto di un gene senza cambiare il codice genetico originario. Differenziandosi così dalla terapia genica e dall’editing genomico che hanno l’obiettivo di correggere il difetto genetico agendo direttamente sul DNA. È un’ottima prospettiva, che stanno portando avanti due giovani scienziati americani, marito e moglie Eric Minikel e Sonia Vallabh. L’azienda Ionis Pharmaceutical sta scommettendo molto su questa terapia, finanziandola e sostenendo lo staff di Boston.
Antisense oligonucleotides extend survival of prion-infected mice

Ora prendiamoci una pausa e cerchiamo di capire come dovrebbe funzionare la sopra citata terapia ASO:



NOVITA: LE PORFIRINE (per pazienti ammalati)
Le porfirine sono sostanze che si trovano all’interno del nostro organismo (ma non nel cervello). Già dal 2015 iniziò presso l’Istituto Mario Negri, sotto la guida del Prof. Roberto Chiesa dell’Istituto Mario Negri di Milano uno studio in ambito di malattie prioniche. In particolare, si è individuata una particolare porfirina che ha una duplice azione nei confronti del prione; si pensa possa essere un farmaco estremamente efficace.

Il problema è che la porfirina è una molecola grossa e fa fatica a superare la barriera emato-encefalica (ovvero la barriera che separa il sangue dal cervello). Non è un problema semplice, ma si sono fatti enormi progressi utilizzando delle nanoparticelle, cioè dei microscopici veicoli che hanno sulla loro superficie dei segnali che li indirizzano al cervello.
Alla fine, si è riusciti a caricare la porfirina su questi microscopici veicoli e stanno per verificare se riescono a trasportarla al cervello e se, una volta raggiunto questo organo, la porfirina fa quello che deve fare, cioè eliminare il prione. Ora si stanno seguendo altre strategie. Una di queste consiste nel chiarire a livello atomico come funziona la nostra porfirina, in modo da disegnare altri farmaci con lo stesso meccanismo d'azione ma che arrivino al cervello senza bisogno di utilizzare le nanoparticelle.

Questo esperimento, iniziato nei modelli murini nel 2015, è terminato con successo nel 2019. Gli studi sono ripresi da poco tempo a causa della pandemia. Leggiamo ora quanto affermato dal Prof. Roberto Chiesa.

“Una nuova applicazione di una porfirina tetra cationica capace di ridurre PrP(C) e inibire la replicazione di PrP (Sc): caratterizzazione del meccanismo d’azione e studi preclinici in modelli murini di malattie da prioni di origine genetica”.

Le encefalopatie da prioni sono malattie degenerative del sistema nervoso centrale per le quali non esiste una terapia efficace.
Nell’uomo se ne conoscono tre forme: la malattia di Creutzfeldt-Jakob, caratterizzata soprattutto da demenza e da disturbi del sistema motorio, l’insonnia fatale familiare, caratterizzata da insonnia intrattabile, alterazioni del sistema motorio e demenza, e la malattia di Gerstmann-Sträussler- Scheinker, che si manifesta principalmente con una progressiva incapacità di coordinare i movimenti. Si tratta di malattie molto rare, che insorgono in genere in età adulta e la cui prognosi è infausta.

Negli animali le forme più comuni di queste malattie sono la malattia della mucca pazza (encefalopatia spongiforme bovina) e lo scrapie delle pecore. Queste patologie sono tutte dovute al cambiamento della conformazione della proteina prionica cellulare (PrPC) in una forma alterata, denominata PrPSc. Questa forma alterata è poi in grado di indurre la conversione patologica di altra PrPC e di propagarsi nel cervello con una reazione a catena, provocando la morte dei neuroni.
Queste malattie possono insorgere spontaneamente, essere acquisite tramite infezione (in questo caso la PrPSc è l’agente infettivo, detto prione) o ereditate geneticamente (a causa di mutazioni nel gene della PrPC). In caso di mutazione, la struttura di PrPC risulta alterata, e ciò favorisce la trasformazione della proteina nella forma patologica. Le strategie terapeutiche che potrebbero venire adottate sono due: ridurre i livelli totali di proteina normale PrPC nel cervello, eliminando così il substrato per la formazione di PrPSc, oppure sviluppare farmaci in grado di inibire la conversione.

Nel nostro laboratorio abbiamo identificato una nuova molecola, chiamata Zn (II)-BnPyP, che possiede entrambe queste capacità. Scopo di questo progetto di ricerca sarà comprendere il meccanismo d’azione di questa nuova molecola e valutarne la capacità di prevenire o curare la malattia in modelli animali murini, al fine di ottenere un avanzamento delle conoscenze che portino a sviluppare una terapia efficace per queste patologie”.

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