Codone P102L

GERSTMANN STRAUSSLER SCHEINKER

La GSS con mutazione al codone 102 del gene della proteina prionica (PRNP) fu il primo obiettivo dell'approccio molecolare-genetico nel 1989. Entrambi gli alleli del caso J.J. da una famiglia americana GSS sono stati sequenziati; sono stati prontamente discriminati perché il sito di restrizione per Pvull era presente su una sola coppia. Al codone 102, è stata trovata una mutazione che porta alla sostituzione di Pro (CCG) con Leu (CTG). Questa mutazione è stata successivamente trovata in diverse famiglie dal Giappone tra cui la famiglia giapponese "I", in Germania nella famiglia ben caratterizzata "Sch", in Israele, Ungheria, Polonia, Regno Unito e L'Italia e nell'originale famiglia viennese “H”. I casi giapponesi sono interessanti, come prima dell'era della biologia molecolare erano considerati casi di CJD con placche abbondanti. È ora evidente che la GSS era semplicemente sovra rappresentata in quegli studi. Il supporto per il collegamento di GSS a PRNP è stato pubblicato da Speer et al.

La famiglia originale da cui quattro casi furono descritti da Seitelberger contava quindi 81 membri; attualmente l'albero genealogico è stato ampliato a 221 membri, inclusi 20 casi GSS definitivi. Come in altre famiglie GSS legate alla mutazione del codone 102, la malattia si manifesta come atassia cerebellare lentamente progressiva con demenza che appare in ritardo nel corso della malattia. L'ultimo caso di GSS di questa famiglia (i figli di questa femmina sono stati testati per una mutazione e si sono dimostrati negativi per la mutazione 102 codone) hanno mostrato, tuttavia, caratteristiche di CJD altrimenti tipica, vale a dire i primi sintomi di demenza e un carattere caratteristico ELETTROENCEFALOGRAMMA periodico. Per alcune famiglie GSS che ospitano la mutazione del codone 102 una caratteristica tipica è l'eterogeneità di segni e sintomi neurologici. Il tipo atassico classico inizia tra la seconda e la sesta decade e la durata della malattia varia da pochi mesi a diversi anni. Atassia, disartria e alterazioni dei movimenti oculari saccadici, segni e sintomi piramidali ed extrapiramidali e cambiamenti cognitivi che portano alla demenza schietta sono stati elencati tra le caratteristiche tipiche. Questi portano, nella fase terminale della malattia, a uno stato di mutismo acetico. Sono stati segnalati sintomi visivi causati da atrofia ottica, così come iperattività simpatica e ipo-attività parasimpatica non dissimili da quelle viste in FFI. Di conseguenza, sono stati osservati anche ipertermia, tachicardia e iperidrosi. In una proporzione di casi, si osserva una malattia simile alla CJD con scatti mioclonici e un pattern EEG periodico. In questi casi si osserva un decorso accelerato che porta alla morte entro 5-9 mesi, come è tipico per la s-CJD.

La spettroscopia di risonanza magnetica protonica ha rivelato una riduzione del rapporto N-acetilaspartato-creatina nel lobo frontale, nel cervelletto e nel putamen. La risonanza magnetica ha dimostrato una lieve atrofia del cervelletto e del cervello. La perfusione ridotta è stata dimostrata da 99mHMPAO SPECT. In un altro caso, sono state osservate iper-intensità nelle immagini MRI pesate in T2 nei nuclei caudati bilaterali, nel putamen, nei lobi frontali e nella sostanza bianca. Lo stato del codone 129 in un accoppiamento con un codone mutato 102 è un problema separato. In quasi tutti i casi GSS con questa mutazione, è accoppiato con 129Met. I casi associati a 129Val sono rari. Un caso descritto da Young et al. era un maschio di 33 anni, clinicamente significativamente diverso da quelli di 129Met, con convulsioni come primo segno, parestesie degli arti inferiori e sordità bilaterale. La demenza non è stata osservata.

Questo maschio morì all'età di 45 anni, circa 12 anni dopo che furono notati i primi segni e sintomi. L'esame neuro-patologico ha rivelato numerose placche PrP-immunoreattiva nella corteccia cerebrale, nel nucleo caudato, nel putamen, nel globus pallidus e nella corteccia cerebellare e nella sostanza gelatinosa. Altri quattro casi di GSS con 102 mutazione sono stati descritti da Furukawa et al. e poi da Tanaka et al.; questi casi contenevano inoltre un polimorfismo a 219Lys, quest'ultimo che sostituiva 219Gln (da GAG ad AAG). Due pazienti hanno mostrato segni di una sindrome cerebellare, ma non demenza, mentre altri due avevano una demenza progressiva e nessuna sindrome cerebellare. La GSS con una mutazione del codone 102 è trasmissibile ai primati non umani e ai roditori. Sembra che solo i casi GSS con 102 mutazioni trasmesse finora. Gli anticorpi sollevati contro diversi segmenti della sequenza delle proteine prioniche (PrP) aiutano a chiarire la composizione dei peptidi che formano placche. Le placche sono state etichettate con Abs sollevato contro PrP 90–102 e, in proporzione molto più piccola, con Abs sollevato contro PrP 58–71 peptide.

I nuclei della placca sono stati anche fortemente colorati con Abs sollevato contro i residui 95–108, 127–147 e 151–165. Gli addominali sollevati contro i residui di PrP 23–40 (N-terminus) e 220–231 (C-terminus) hanno macchiato le periferie delle placche come strutture a forma di anello. Alcuni nuclei della placca sono etichettati, tuttavia, interamente con Abs, indipendentemente dal fatto che siano sollevati rispetto alla porzione centrale del PrP o ai suoi termini N e C. Questi ultimi risultati indicano che sia i peptidi troncati che il PrP a tutta lunghezza possono formare fibrille amiloidi ma predominano le fibrille troncate.